ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება

Maple syrup urine disease (MSUD)

– განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას დეფიციტი

– განშტოებულჯაჭვიანი კეტოაციდურია

omim# 248600

განშტოებულჯაჭვიანი ორგანული აციდურია ან აციდემია არის თანდაყოლილი მეტაბოლური დარღვევების  ჯგუფი, რომელიც გამოწვეულია განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების კატაბოლიზმში მონაწილე სპეციფიური ფერმენტების უკმარისობით. ამ ჯგუფის დაავადებებს მიეკუთვნება: ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება (MSUD), იზოვალერული აციდემია (IVA), პროპიონული აციდემია (PA) და მეთილმალონური აციდემია (MMA). მათი კლინიკური გამოვლინება შეიძლება მოიცავდეს: მძიმე ნეონატალურ ფორმას, მწვავე შუალედურ ფორმას მოგვიანებითი დასაწყისით და მწვავე მეტაბოლური დეკომპენსაციებით და ქრონიკულ პროგრესულ ფორმას, რომელიც გამოვლინდება ჰიპოტონიით, წონის დეფიციტით და ფსიქო-მოტორული განვითარების შეფერხებით.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება იშვიათი მეტაბოლურ-გენეტიკური დაავადებაა, რომელიც გამოწვეულია ფერმენტის – განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას (BCKD) კომპლექსის დეფიციტით, რომელიც მონაწილეობს განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების (ლეიცინი, იზოლეიცინი და ვალინი) დეგრადაციაში. მისი დეფიციტის გამო იმატებს განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების შემცველობა სისხლში და მათი შესაბამისი კეტომჟავების რაოდენობა შარდში.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების ფორმა და მიმდინარეობა დაკავშირებულია ფერმენტი განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას აქტივობასთან. შუალედური ფორმის დროს ფერმენტის რეზიდუალური აქტივობა გაცილებით მაღალია, ვიდრე კლასიკური ფორმის დროს.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების კლასიკური ფორმა იწყება ახალშობილობის ასაკში. ბავშვები დაბადებისას არიან ასიმპტომურები და ადრეული მკურნალობის დაწყების გარეშე ვლინდება:

– 12-24 საათში: განშტოებულჯაჭვიანი ამინო მჟავების (ლეიცინი, იზოლეიცინი და ვალინი) კონცენტრაციის მომატება სისხლში და ინტენსიური, სპეციფიური (ტკბილი, ალაოს, კარამელის მსგავსი) ნეკერჩხლის სიროფის მსგავსი სუნი.

– სიცოცხლის მე-2-3 დღე: მეტაბოლური ინტოქსიკაციის ადრეული და არასპეციფიური გამოვლინებები (გაღიზიანება, ძილიანობა, ანორექსია), რასაც ახლავს განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავების, აცეტოაცეტატის და ბეტაჰიდროქსიბუტირატის გაჩენა შარდში.

– სიცოცხლის მე-4-6 დღე: ენცეფალოპათიის მანიფესტაცია, ლეთარგია, აპნოე, ოპისტოტონუსი, ,,მოფარიკავის პოზა“ ან ,,ველოსიპედის ტარების“ მსგავსი მოძრაობა.

– სიცოცხლის მე-7-10 დღე – ტვინის შეშუპება, კომა.

ნეკერჩხლის სიროფის კლასიკური ფორმა არ იწვევს ისეთ ტიპიურ გამოხატულ დარღვევებს, რომლებიც ჩანს რუტინულ ლაბორატორიულ კვლევებში. პაციენტებში არ არის გამოხატული ძლიერი დეჰიდრატაცია, არ ვლინდება მეტაბოლური აციდოზი, ჰიპერამონემია (ამიაკი შეიძლება მხოლოდ მცირედად იყოს მომატებული (<130 μmol/l)), ლაქტატის დონის მატება და სისხლის საერთო ანალიზი ნორმალურია.  შეიძლება გამოხატული იყოს მსუბუქი კეტონურია და ჰიპოგლიკემია.

შუალედური ფორმა უმეტეს შემთხვევაში ვლინდება უსიმპტომო პერიოდის შემდეგ, რომელიც უმეტეს შეთხვევაში 1 წელზე მეტხანს გრძელდება. ზოგჯერ პირველი სიმპტომები შესაძლოა  გამოვლინდეს მოზარდობის ან მოზრდილ ასაკში.  სიმპტომებს შეიძლება პროვოცირება გაუკეთოს სხვადასხვა სტრესული ფაქტორმა, როგორიცაა ინფექცია, ცილით მდიდარი საკვების ჭარბად მიღება, ზოგჯერ აშკარა მიზეზი შეიძლება არც იყოს. მეტაბოლური კრიზისი შესაძლოა პაციენტისთვის ფატალური აღმოჩნდეს. არსებობს დაავადების თიამინდამოკიდებული ფორმა. ამ შემთხვევაში განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას ნაწილობრივი დეფიციტი ემორჩილება თიამინით მკურნალობას. ასეთ პაციენტებში თიამინი და შედარებით დამზოგველი დიეტოთერაპია საკმაოდ ეფექტურია. თიამინი განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას კომპლექსის აქტივატორის როლს ასრულებს.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების გამოვლინება ადრეულ ასაკში შეიძლება იყოს ჰიპოგლიკემია, ასევე ლეთარგია და კომა. მიუხედავად იმისა, რომ ხშირ განმეორებით კომას ძირითადად არ ახლავს კეროვანი ნევროლოგიური ნიშნები, ზოგიერთ პაციენტს შეიძლება გამოუვლინდეს მწვავე ჰემიპლეგია, ჰემიანოფსია, ან ცერებრალური შეშუპების სიმპტომები და ნიშნები, რომლებიც ემსგავსება ენცეფალიტს, ცერებროვასკულურ მოვლენებს ან ცერებრულ ტრავმას. მწვავე ცერებრალური  შეშუპება  ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების მქონე ახალშობილებში ყველაზე ხშირი გართულებაა. მოზრდილ პაციენტებში მეტაბოლურმა დეკომპენსაციამ შეიძლება გამოიწვიოს ტვინის ღეროს შეშუპება და მოულოდნელი სიკვდილი, განსაკუთრებით ინტენსიური რეჰიდრატაციის შემდგომ. არანამკურნალებ პაციენტებში, რომელთაც მუდმივად აღენიშნებათ პლაზმაში განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების მომატებული დონე, ვითარდება თავის ტვინის დემიელინიზაცია. ყველაზე ხშირად ზიანდება ცერებრალური ნახევარსფეროების პერივენტრიკულური თეთრი ნივთიერება, ნათხემის თეთრი ნივთიერება, ტვინის ღერო, შიგნითა კაფსულის უკანა ფეხი, ტვინის ფეხები და ბაზალური განგლიები. დემიელინიზაციური ცვლილებები შექცევადია და შეიძლება უკუგანვითარდეს შესაბამისი მკურნალობის დროულად დაწყების შემთხვევაში. მოგვიანებით ასაკში მეტაბოლური დეკომპენსაციის გართულების გამოვლინება შესაძლოა იყოს მწვავე აქსონალური ნეიროპათია.

ეტიოლოგია

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადებას იწვევს განშტოებულიჯაჭვიანი კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას კომპლექსის დეფიციტი, ეს არის რიგით მეორე საფეხური განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების კატაბოლიზმში. სხვა კეტომჟავა დეჰიდროგენაზების მსგავსად, განშტოებულიჯაჭვიანი კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას შედგება სამი კომპონენტისგან: დეკარბოქსილაზა (E1), რომელიც შედგება E1α- და E1β- სუბერთეულებისგან და აქტივაციისთვის მოითხოვს თიამინის პიროფოსფატს, როგორც კოფერმენტს, დიჰიდროლიპოილაცილტრანსფერაზა (E2) და დიჰიდროლიპოამიდის დეჰიდროგენაზა (E3). E1 ან E2 კომპონენტების დეფიციტმა შეიძლება გამოიწვიოს ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება, ხოლო E3 კომპონენტის დეფიციტი იწვევს სპეციფიკურ სინდრომს  (დიჰიდროლიპოამიდდეჰიდროგენაზას [E3] დეფიციტი), რომელიც ვლინდება თანდაყოლილი ლაქტატ-აციდოზით, განშტოებულჯაჭვიანი ალფა-კეტოაციდურიით და ალფა-კეტოგლუტარული აციდურიით. E3 დეფიციტი, განსაკუთრებით ახალშობილთა ფორმის დროს, შეიძლება გამოვლინდეს მხოლოდ  ლაქტატის დონის მომატებით სისხლში, განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების მომატება კი რამდენიმე კვირის ან თვის შემდეგ აღინიშნოს.

განშტოებულიჯაჭვიანი კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას კომპლექსის დეფიციტის გამო დაგროვილ მეტაბოლიტებს შორის, ყველაზე ნეიროტოქსიკურია ლეიცინი და  ალფა-კეტოიზოკაპროის მჟავა, რომელ სიჭარბემაც შეიძლება გამოიწვიოს ტვინის მწვავე დისფუნქცია. იზოლეიცინი და ვალინი, ასევე მათი წარმოებული კეტომჟავები ნაკლებად ტოქსიკურია და ნევროლოგიური სიმპტომები არ ვლინდება მაშინაც კი, როდესაც ორივე ამინომჟავის დონე სისხლში ძალიან მაღალია.

აღწერილია ფორმები, რომლების დროს ირღვევა განშტოებულიჯაჭვიანი კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას კომპლექსის მარეგულირებელი ფერმებტების – BCKD ფოსფატაზას და BCKD კინაზას ფუნქცია. BCKD ფოსფატაზას დეფიციტი იწვევს ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების მსგავს სიმტომებს, ხოლო და BCKD კინაზას დეფიციტი ვლინდება სინდრომული აუტიზმით, ინტელექტუალური განვითარების შეფერხებითა და პლაზმაში განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების დაბალი დონით.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადება აუტოსომურ-რეცერიული დაავადებაა, სიხშირით 1:120,000-დან 1:500,000-მდე. იმ ქვეყნებში, სადაც ხშირია ნათესაური ქორწინება, დაავადების სიხშირე უფრო მაღალია (თურქეთში დაახლოებით 1:50,000). შემთხვევების დაახლოებით 75% ვლინდება მძიმე კლასიკურ ფორმით, ხოლო დანარჩენი უფრო მსუბუქი, შუალედური ვარიანტებით.

დიაგნოსტირება

1. ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების აღმოჩენა ხდება ახალშობილთა სკრინინგით.

სკრინინგი ეფუძვნება სისხლის მშრალ წვეთში ლეიცინისა და იზოლეიცინის რაოდენობის შეფარდებას ალანინისა და ფენილალანინის კონცენტრაციასთან.

თუ სკრინინგის შედეგები დადებითია, ანუ ეს შეფარდება მომატებულია, საჭიროა კონფირმატორული ტესტების ჩატარება, რაც გულისხმობს სისხლის პლაზმაში ამინომჟავების და ალოიზოლეიცინის განსაზღვრას.

2. სიმპტომური პაციენტები, როდესაც ეჭვია ნეკერჩხლის სიროფის დაავადებაზე და საჭიროა მისი გამორიცხვა.

დიაგნოზი ეფუძვნება სისხლში ამინომჟავების პროფილის განსაზღვრას. დაავადების დროს მომატებულია სისხლის პლაზმაში განშტოებული ჯაჭვიანი ამინომჟავები. შარდში შესაბამისად იმატებს განშტოებულჯაჭვიანი კეტომჟავები.

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების დიაგნოზი დასტურდება ბიალელური პათოგენური ვარიანტების იდენტიფიკაციით BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD გენებში.

მკურნალობა

ნეკერჩხლის სიროფის დაავადების მკურნალობა მოიცავს ორ ძირითად  მიდგომას  – დიეტოთერაპიას და მწვავე მეტაბოლური კრიზისის ეპიზოდების მართვას.

მკურნალობის ძირითადი არსია განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების შეზღუდვა დიეტაში.

დიაგნოზის დასმითანავე საჭიროა დიეტოთერაპიის დაუყოვნებლივ დაწყება პედიატრის, მეტაბოლური დაავადებების სპეციალისტისა და დიეტოლოგის ერთობლივი მეთვალყურეობით.

დიეტოთერაპიის მიზანია:

-რაც შეიძლება სწრაფად შეიზღუდოს საკვებით მიღებული განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების რაოდენობა, დროულად შემცირდებს მათი კონცენტრაცია სისხლში და შენარჩუნდეს აღნიშნული ამინომჟავების ზღვრული დასაშვები რაოდენობა.

– შემცირდეს კატაბოლიზმი

-გაუმჯობესდეს ანაბოლიზმი

-გაკონტროლდეს ნუტრიციული სტატუსი ნორმალური ზრდა-განვითარების ხელშეწყობისა და შენარჩუნებისათვის

– თუ პაციენტს აქვს განშტოებულიჯაჭვიანი კეტომჟავა დეჰიდროგენაზას ნარჩენი აქტივობა, შეფასდეს თიამინზე მგრძნობელობა და მკურნალობის სქემაში ჩაერთოს თიამინის დამანამატი.

მეტაბოლური კრიზისის ეპიზოდების დროს საჭიროა აგრესიული მკურნალობა: გლუკოზის ინტრავენური ინფუზია, ინსულინის ინფუზია – ანაბოლიზმის გასაძლიერებლად, უნდა შეწყდეს განშტოებულჯაჭვიანი ამინომჟავების მიღება, სანამ პლაზმაში მათი დონე ნორმალიზდება. იშვიათ შემთხვევებში საჭიროა ჰემოდიალიზი ან პერიტონეალური დიალიზი.