ფენილკეტონურიის მკურნალობის თანამედროვე მეთოდები – ცოცხალი სინთეზური ბაქტერიები ფენილკეტონურიის სამკურნალოდ
ფენილკეტონურიის მართვის პირველი და არჩევითი მეთოდია დიეტოთერაპია – საკვებ რაციონში ცილების შეზღუდვა სისხლში ფენილალნინის დონის შემცირების მიზნით. ზოგ ბავშვსა და მოზრდილ პაციენტს, დიეტური მართვის მიუხედავად, ფენილალანინის მაღალი დონე უფიქსირდება, რაც რისკის ქვეშ აყენებს მათ კოგნიტურ ფუნქციას.
ბიოტექნოლოგიურმა კომპანია Synlogic-მა, რომელიც სინთეზური ბიოლოგიის პრინციპებზე დაფუძნებით მეტაბოლური და იმუნოლოგიური დაავადებების სამკურნალო მედიკამენტებს აწარმოებს, ფენილკეტონურიის სამკურნალოდ SYNB1618 და SYNB1934 შექმნა.
აღნიშნული ფორმულაციები, ნაწლავის ჩხირის – Escherichia Coli Nissle-ის გენური ინჟინერიით მოდიციფიცირების შედეგად, ნაწლავებში არსებულ ფენილალანინს მოიხმარს, რაც პლაზმაში მოცემული ამინომჟავას კონცენტრაციის დაქვეითებას იწვევს.
E. Coli Nissle SYNB1618 შეიცავს ორ გენს, რომლებიც შესაბამისად აკოდირებს 2 ფერმენტს – ერთი არის ფენილალანინ ამონიუმის ლიაზა (PAL), რომელიც ამინომჟავა ფენილალანინს ამიაკად და ტრანს-ფენილაკრილის მჟავად გარდაქმნის. ტრანს-ფენილაკრილის მჟავა შემდგომ გარდაიქმნება ჰიპურონის მჟავად (HA) და გამოიყოფა შარდთან ერთად. მეორე ფერმენტია – L-ამინომჟავა დეამინაზა (LAAD), რომელიც ფენილალანინს ფენილპირუვატად გარდაქმნის. ფენილპირუვატი შემდგომ იშლება სხვადასხვა გზით და საბოლოო პროდუქტი – ფენილლაქტატი გამოიყოფა შარდთან ერთად.
SYNB1618-თან შედარებით SYNB1934 კიდევ უფრო მეტად დახვეწილი აგენტია, SYNB1934-ში PAL-ის აქტივობა თითქმის ორჯერაა გაზრდილი. დამატებითი ოპტიმიზაციის წყალობით გაიზარდა მისი პროდუქტიულობა ფენილალანინის ათვისება-მოხმარების თვალსაზრისით.
2022 წლის 18 ოქტომერს კომპანია Synlogic-მა ფენილკეტონურიის მკურნალობის მე-2 ფაზის კლინიკური კვლევის შედეგები გამოაქვეყნა და დაადასტურა, რომ ამ შედეგებზე დაყრდნობით SYNB1934 გახდება წამლის კანდიდატი და დარეგისტრირდება მე-3 ფაზის კვლევაში, რომელიც სავარაუდოდ 2023 წელს დაიწყება. წამლის მიღება პერორული გზით არის შესაძლებელი.
მე-2 ფაზის კვლევა, რომელსაც კომპაციამ Synpheny-1 უწოდა ღია მეთოდით მიმდინარეობდა 28 დღის განმავლობაში და მიზნად ისახავდა SYNB1618-ისადა SYNB1934 -ის უსაფრთოების, ამტანიანობისა და ეფექტურობის შეფასებას ფენილკეტონურიის მქონე პაციენტებში:
- კვლევაში სულ 20 პაციენტი იყო ჩართული, რომელთაგან 11 პაციენტი SYNB1934-ის, 9 პაციენტი კი SYNB1618-ის ხაზით მონაწილეობდა.
- ორივე შტამმა უზმოზე პლაზმაში გაზომილი ფენილალანინის დონის კლინიკურად თვალსაჩინო დაქვეითება აჩვენა. კვლევის მე-14 დღეს პლაზმის ფენილალანინის დონემ SYNB1618-ით ნამკურნალებ ინდივიდებში ბაზალურთან შედარებით 20%-ით, SYNB1934-ის შემთხვევაში კი 34%-ით დაიკლო.
- ორივე წამლის კანდიდატის შედეგები პოზიტიური იყო ყველა შესაბამისი ინდიკატორის გაზომილი მაჩვენებლებით, მათ შორისაა: პლაზმაში D5-Phe, პლაზმაში D5-TCA და შარდში D5-HA. რაოდენობრივი ცვლილებები განსაკუთრებით თვალსაჩინო იყო SYNB1934-ის გამოყენებისას, რაც განამტკიცებს დებულებას მისი შედარებითი ეფექტურობის უპირატესობის შესახებ.
- ზოგადი ეფექტურობის პროფილთან თანხვედრაში იყო იმ პაციენტთა შედეგებიც, რომლებიც საბაზისოდ უკვე იღებდნენ პრეპარატ საპროპტერინს და შემდეგ მიიღეს SYNB1618 /SYNB1934.
- ყველა გვერდითი მოვლენა იყო მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის და ძირითადად კუჭ-ნაწლავის სისტემის სიმპტომების სახით გამოვლინდა. სერიოზული გვერდითი მოვლენები არ დაფიქსირებულა.
SYNB1934-ს ყველა პირობა აქვს, გახდეს წამლის კანდიდატი მე-3 ფაზის კლინიკური კვლევისთვის, რომლის დაწყებაც 2023 წლის პირველ ნახევარში იგეგმება. კომპანია Synlogic-მა ასევე დაადასტურა ინფორმაცია სამომავლო გეგმების შესახებ, რომლებიც ჰომოცისტინურიისა და ნაწლავური ჰიპეროქსალურიის (EH) სამკურანალო ინოვაციურ საშუალებებზე 2022 წელს ჩატარებული სამეცნიერო საქმიანობის მონაცემების გასაჯაროებას ეხება.
UPMC პიტსბურგის ბავშვთა ჰოსპიტალის გენეტიკისა და გენომური მედიცინის ხელმძღვანელის, იშვიათი დაავადებების ცენტრის დირექტორის პროფესორ ჯერი ვოკლეის ვიდეო მოხსენებები ფენილკეტონურიის მკურნალობის ახალ მეთოდებთან დაკავშირებით:
https://checkrare.com/can-a-probiotic-help-pku-patients/
https://checkrare.com/current-and-emerging-therapies-for-pku-including-synb1618/