ფენილკეტონურიის მკურნალობის სამომავლო პერსპექტივები
2022 წლის დეკემბერში ონლაინ ფორმატში ჩატარდა კონფერენცია PKUGlobe22, 6 დღიანი პროგრამით, სადაც მსოფლიოს სხვადასხვა ქვეყანაში მეტაბოლურ-გენეტიკურ დარგში მოღვაწე ექიმებმა, მეცნიერებმა და ფენილკეტონურიის მქონე პაციენტებისა და მშობლების ორგანიზაციებმა მიიღეს მონაწილეობა.
ბევრ საინტერესო ინფორმაციასთან ერთად მეცნიერებმა ფენილკეტონურიის მკურნალობის სამომავლო პერსპექტივებზეც გაამახვილეს ყურადღება.
დაავადება ფენილკეტონურია პაციენტთა უმეტესობაში ღვიძლის ფერმენტ ფენილალანინ ჰიდროქსილაზას აქტივობის დეფიციტითაა გამოწვეული, რომელიც ნორმაში ამინომჟავა ფენილანინს თიროზინად გარდაქმნის. შედეგად, ამ ფერმენტის აქტივობის დეფიციტისას ვეღარ წარმოიქმნება თიროზინი, ჭარბად დაგროვებული ფენილალანინი კი ფენილპირუვატად და სხვა კეტონებად გარდაიქმნება, სწორედ აქედან წარმოდგება დაავადების სახელი – ფენილკეტონურია.
დაავადების სიმპტომები ჭარბად დაგროვილი პროდუქტების ნეიროტოქსიკური მოქმედებით არის განპირობებული. ამით აიხსნება ფენილალანინით ღარიბი დიეტის ეფექტურობა დაავადების მართვაში, მაგრამ დეფინიტური მკურნალობა ცხადია ფერმენტის აქტივობის აღდგენით არის შესაძლებელი.
დღესდღეობით განიხილება გენური თერაპიის შემდეგი მეთოდები:
- სპეციფიკური ვექტორის მეშვეობით ღვიძლში შეაღწევს ინფორმაციული რნმ-ის (ი-რნმ) მოლეკულა, რომელსაც ჰეპატოციტები ფერმენტის დასასინთეზებლად გამოიყენებს. ი-რნმ-ის მოკლე სიცოცხლის ხანგრძლივობის გამო პაციენტს პერიოდულად დასჭირდება მისი ადმინისტრირება, მაგრამ ამავდროულად გვერდითი ეფექტების გამოვლინებისას, მარტივად იქნება შესაძლებელი თერაპიის შეწყვეტა.
- ვექტორის მეშვეობით ფერმენტ ფენილალანინ ჰიდროქსილაზას (PAH) გენის დამატება უჯრედის ბირთვში
- PAH-ის გენის რედაქტირება CRISPR/Cas9 -ს გამოყენებით, რომელიც მიზანმიმართულად ამოჭრის დნმ-ის დაზიანებულ ფრაგმენტს და უზრუნველყოფს შესაბამისი უბნის კორექციას
ვექტორის სახით ხშირად რეკომბინანტული ადენოასოცირებული ვირუსის (AAV) სისტემა გამოიყენება. უნდა აღინიშნოს, რომ, როგორც წესი, თავად ვირუსის გენომი ადამიანის უჯრედის გენომთან არ ასოცირდება და ბირთვში განცალკევებულად, ეპისომის სახით თავსდება.
მკურნალობის აღწერილ მეთოდებზე, მათი ეფექტურობის გაზრდასა და შემზღუდავი ფაქტორების აღმოფხვრაზე აქტიურად მიმდინარეობს სამეცნიერო კვლევები.
მკურნალობის სხვა პოტენციური მეთოდია ღვიძლის ტრანსპლანტაცია, რადგან ფერმენტი ფენილალანინ ჰიდროქსილაზა სწორედ ღვიძლში ექსპრესირებს. ეს გენური თერაპიის 100%-ით ეფექტური, სიცოცხლის ხარისხის გამაუმჯობესებელი და შემანარჩუნებელი მეთოდია. ამ დროს ტარდება დონორისგან აღებული ჰეპატოციტების ინფუზია ჭიპის ვენაში. უჯრედული მასის ღვიძლში შეღწევის გასაადვილებლად ღვიძლს ასხივებენ მცირე, უსაფრთხო რადიაციული დოზით, რაც ღვიძლის მარჯვენა წილის მცირე ზომის უბნის განადგურებას იწვევს. შედეგად, თავისუფლდება სივრცე დონორი უჯრედების განსახლებითვის. პროცედურის ეფექტურობის შესაფასებლად ასევე სხვადასხვა მეთოდის გამოყენება არის შესაძლებელი. ტრანსპლანტაცია ჩაუტარდა 1 მდედრობითი სქესის პაციენტს, დონორი კი მამრობითი სქესის იყო. სასქესო ქრომოსომების სპეციფიკური შეღებვის მეშვეობით მოხერხდა დონორისა და რეციპიენტის უჯრედების ვიზუალიზაცია, რის შედეგადაც იდენტიფიცირდა ტრანსპლანტირებული უჯრედული პოპულაცია, რომელიც ღვიძლში გამრავლდა და უკვე დიფუზურად იყო განსახლებული. მკურნალობის ეფექტურობა დაადასტურა ღვიძლის ბიოფსიამაც – ქსოვილის ნიმუში სპეციფიკურად შეიღება ფერმენტ ჰიდროქსილაზას აღმოსაჩენად, დონორის უჯრედებში არსებულმა ფერმენტმა შეიკავშირა შეღებვისას გამოყენებული შესაბამისი ანტისხეულები. ამასთანავე, ერთმანეთს შეადარეს ტრანსპლანტაციამდე და ტრანსპლანტაციის შემდგომ გაზომილი ფენილალანინის კონცენტრაციები, რამაც ასევე ამინომჟავას რაოდენობის გამოხატული კლება დაადასტურა. მთლიანი ღვიძლის ტრანსპლანტისგან განსხვავებით მხოლოდ ღვიძლის ფერმენტებზე დაკვირვებით რთულია უჯრედული მასის ტრანსპლატანტის მოცილების იდენტიფიკაცია, ამიტომაც მნიშვნელოვანია მონიტორინგი სპეციალური იმუნური რეაქტიულობის ინდექსის მეშვეობით.
დეტალურად ფენილკეტონურიის მკურნალობის სამომავლო პერსპექტივებზე იხილეთ OHSU – ორეგონის ჯანმრთელობისა და მეცნიერების უნივერსიტეტის მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის პროფესორის კერი ჰარდინგის და UPMC პიტსბურგის ბავშვთა ჰოსპიტალის გენეტიკისა და გენომური მედიცინის ხელმძღვანელის, იშვიათი დაავადებების ცენტრის დირექტორის პროფესორ ჯერი ვოკლეის ვიდეო მოხსენებები;